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《毒枭》在经过三季于哥伦比亚的反毒战争后将告一段落。Netflix将原来的第四季独立出来作为衍生剧《毒枭：墨西哥篇》（Narcos: Mexico）。 本作将聚焦于反毒战争的起源 – 墨西哥的瓜达拉哈拉贩毒集团，时间也将移前至80年代，讲述冷静﹑大胆﹑头脑清晰﹑忠于 亲友的Felix Gallardo（Diego Luna饰）如何把散乱的贩毒者统一起来，成为被称为「Godfather」的大毒枭。 而缉毒局探员Kiki Camarena（Michael Pena饰）带着妻儿从加州搬到瓜达拉哈拉，但他没意料到此反毒战的危险程度，并引发了惨剧。在《毒枭》第一季中曾提到，Kiki被贩毒集团抓获后，死前曾被剥了两腿的皮﹑对着手脚开枪﹑用电钻钻头等。不过他的死也令缉毒局开始对毒枭穷追猛打。。属于杀手协会的职业杀手组合杉本千里（高石明里饰）和深川真寻（伊泽彩织饰）前往宫崎县出差。一到达就完成了任务，充分享受着度假的气氛，但千里发现了一件事。今天是搭档真寻的生日，但是之后还有下一个杀人的计划，连准备礼物的时间都没有!她隐藏内心的焦虑，前往目标所在的宫崎县政府。 本来只是干掉一个小混混的简单工作，但是在指定地点的却是拿枪指着目标的神秘男子。这个男人的真实身份是独狼杀手冬村枫(池松壮亮)。以杀死150人为目标的“史上最强敌人”，将千里和真寻逼到了绝境...。